ÉNONCÉ ET QUESTIONS

Monsieur R., 63 ans, présentant dans ses antécédents une hypertension artérielle, un diabète de type 1 et une hypercholestérolémie, a subi une greffe rénale. Un mois après celle-ci, il est ré-hospitalisé pour des myalgies et un déficit moteur proximal des membres inférieurs avec amyotrophie du quadriceps et une asthénie intense.

Son traitement, en plus du traitement antidiabétique, était le suivant :
NEORAL® (ciclosporine) : 320 mg/j en 2 prises
CELLCEPT® (mycophénolate mofétil) : 500 mg x 2,2 fois/jour
CORTANCYL® (prednisone) : 10 mg/j
ZOCOR® (simvastatine) : 40 mg/j
LASILlX® (furosémide) : 60 mg/j
ISOPTINE Lp® (vérapamil) : 240 mg/j
COZAAR® (losartan) : 50 mg/j
CALCIDIA® (carbonate de calcium) : 7,5 g/j

Les bilans biologiques pratiqués sur le sérum à J1 (jour d’hospitalisation) et J7 sont les suivants :

Dans le service d’hospitalisation, ZOCOR®, ISOPTINE LP® et COZAAR® seront arrêtés et 3 semaines après, l’activité CK est à 187 UI/L et la créatininémie à 351 µmol/L.
Sur le plan clinique, le patient présente une récupération motrice mais les myalgies persistent.

QUESTION N°1 : Dégager le profil thérapeutique de l’ordonnance et préciser le mécanisme d’action de chacun des médicaments.

RÉPONSE N°1 :
-  La ciclosporine est un immunosuppresseur indiqué chez ce patient qui a subi une greffe rénale. Elle inhibe la production et la libération de lymphokines, notamment d’interleukine 2, en inhibant une protéine intracellulaire : la calcineurine qui joue un rôle important dans l’activation de la transcription des gènes.
-  Le mycophénolate mofétil, utilisé en association avec la ciclosporine et les corticoïdes est un inhibiteur de la synthèse d’ADN : il inhibe la synthèse de novo des nucléotides à base de guanine par le biais de l’inhibition de l’IMP déshydrogénase.
-  La prednisone est un glucocorticoïde de synthèse utilisé chez ce patient en association avec les 2 médicaments précédents pour diminuer la réponse immunitaire.
-  La simvastatine est un inhibiteur de I’HMG-Co-A réductase, inhibant la transformation de l’HMG-Co-A en mévalonate, étape précoce et limitante de la biosynthèse du cholestérol. Ce patient présente en effet une hypercholestérolémie.
-  Le furosémide est un diurétique de l’anse qui inhibe I’effet du cotransporteur Na⁺ /K⁺ /2Cl^- en inhibant la réabsorption de ces ions. Il est utilisé dans le traitement de l’HTA et des œdèmes d’origine cardiaque ou rénale.
-  L’ISOPTlNE® est un inhibiteur calcique à effet cardiaque prédominant. Il est utilisé selon le cas comme antihypertenseur (ce patient est hypertendu) anti-angoreux ou anti-arythmique.
-  Le COZAAR® est un antagoniste des récepteurs AT1 de l’angiotensine II. Il va donc s’opposer aux effets de l’angiotensine II, puissant agent vasoconstricteur et qui entraîne la libération d’aldostérone (facteur de rétention hydrosodée). Son indication chez ce patient est le traitement de l’HTA.
-  CALCIDIA® est utilisé pour corriger vraisemblablement l’hypocalcémie et l’hyperphosphorémie de l’insuffisance rénale chronique de ce patient.

QUESTION N°2 : Commenter les résultats des examens biologiques en comparant aux valeurs usuelles que vous préciserez.

RÉPONSE N°2 :
Ce patient présente une élévation des enzymes musculaires CK, ASAT et LDH.
Il existe également une insuffisance rénale (élévation de la créatininémie et de l’urée plasmatique).
Les valeurs normales sont les suivantes :
-  CK : 30 - 200 UI/L
-  Se ABAT : 4 - 40 UI/L
-  Se LDH : 100 - 350 UI/L
-  Se ou Pl Créatinine (homme) : 60 - 115 µmol/L
-  Se ou Pl Urée : 2,5 - 7,5 mmol/L .

QUESTION N°3 : Au vu des résultats biologiques et des signes cliniques quels types d’atteintes présente le patient ?

RÉPONSES N°3 :
-  Rhabdomyolyse
-  Insuffisance rénale probablement aiguë

QUESTION N°4 : Dans l’hypothèse d’une origine iatrogène, quels sont les médicaments que l’on peut incriminer ? Existe-t-il des interactions médicamenteuses, préciser le mécanisme ?

RÉPONSE N°4
Dans l’hypothèse d’une origine iatrogène, on peut penser à un effet indésirable de la simvastatine qui présente comme toutes les statines une toxicité musculaire. Il existe de plus une interaction médicamenteuse avec le vérapamil et la ciclosporine qui toutes deux diminuent le métabolisme hépatique de l’hypocholestérolémiant qui utilise le CYP3A4, vérapamil et ciclosporine se comportant du moins en partie comme des inhibiteurs de ce cytochrome. Le veraparnil et la ciclosporine sont également des· : inhibiteurs de la glycoprotéine P. Il est recommande d’utiIiser des doses plus faibles de simvastatine en cas d’association avec ces 2 médicaments. La toxicité des statines est en effet dosse dépendante. On peut remarquer que 3 semaines après l’arrêt du ZOCOR@ les CK sont redevenues normales.

QUESTION N°5 : Quel est l’intérêt galénique de NEORAL® par rapport à la forme classique de ciclosporine (SANDIMMUN®) ? Quels sont les contrôles réguliers qu’il convient de pratiquer ?

RÉPONSE N°5 :
Le NEORAL® se distingue par sa formulation sous forme micronisée qui permet une plus grande dispersion de la ciclosporine qui présente un caractère lipophile marqué.
L’absorption est plus régulière et complète qu’avec SANDIMMUN® et son profil ne dépend pas des sels biliaires, des enzymes pancréatiques et de l’absorption des aliments (moindre variabilité inter et intra-individuelle).
Un contrôle régulier de la créatininémie doit être systématiquement effectué ainsi qu’un contrôle régulier de la pression artérielle + détermination des concentrations sanguines de ciclosporine sur sang total, avant la prise et 2 heures après la prise.