ÉNONCÉ ET QUESTIONS

Mr J. 58 ans, 180 cm, 72 kg, artiste peintre se plaint de tremblements et d’un ralentissement de ses mouvements volontaires qui le gênent dans l’exercice de son activité ainsi que de vertiges lorsqu’il se lève le matin. Il consulte son généraliste qui met en évidence une hypotension orthostatique et une symptomatologie parkinsonienne (rigidité musculaire, akinésie, tremblements de repos). Il oriente son patient vers un neurologue qui confirme le diagnostic de maladie de Parkinson.

QUESTION N°1 : Quel est le mécanisme physiopathologique principal à l’origine des symptômes de Mr J. ?

RÉPONSE N°1 :
La dégénérescence de la voie dopaminergique nigrostriée est à l’origine de tous les troubles de la motricité observés chez M. J.

QUESTION N°2 : Citer 2 classes de médicaments et leurs mécanismes d’action pharmacologique qui pourraient également induire ces symptômes (Parkinson iatrogène) ?

RÉPONSE N°2 :
Les antagonistes dopaminergiques : antipsychotiques et antiémétiques.

QUESTION N°3 : La prescription du neurologue est la suivante :
-  Artane® (trihexyphenidyle) : 3 x 5 mg/j
-  Requip® (ropinirole) : 3 x 0,25 mg/j pendant une semaine ; 3 x 0,5 mg/j la deuxième semaine ; 3 x 0,75 mg/j la troisième semaine puis 3 x 1 mg/j.
Quel est le mécanisme d’action de chaque médicament prescrit ?

RÉPONSE N°3 :
1) Le trihexyphenidyle est un antagoniste des récepteurs cholinergiques muscariniques qui passe bien la barrière hématoméningée et qui s’oppose à l’hyperactivité des interneurones cholinergiques du striatum, secondaire à la dégénérescence de la voie dopaminergique.
2) Le ropinirole est un agoniste dopaminergique qui stimule les récepteurs D2 du système nerveux central.

QUESTION N°4 : En tenant compte de l’âge du patient, justifier la prescription précédente.

RÉPONSE N°4 :
L’âge moyen de début d’une maladie de Parkinson est d’environ 60 ans. Mr J. a 58 ans et se plaint d’une gêne fonctionnelle (surtout des tremblements). Il pourra donc être traité par des anticholinergiques, actifs sur les tremblements. La stratégie actuelle en cas de Parkinson débutant chez un sujet de moins de 70 ans est d’"économiser" la lévodopa et d’utiliser un agoniste dopaminergique pour pallier la dégénérescence de la voie dopaminergique nigrostriée.

QUESTION N°5 : Au bout d’un mois de traitement, Mr J. se plaint de nausées et de vomissements. A quoi peuvent être dus ces troubles digestifs ? Quel traitement anti-émétique peut-on proposer à Mr J. ?

RÉPONSE N°5 :
Les nausées et vomissements sont dus à la stimulation des récepteurs dopaminergiques de la zone bulbaire du vomissement par le ropinirole. La dompéridone peut être proposée comme anti-émétique à Mr J. car elle bloque ces récepteurs sans passer la barrière hémato-encéphalique et donc sans bloquer les récepteurs dopaminergiques centraux. Contrairement à d’autres anti-émétiques de la même classe, il n’est d’ailleurs pas contre-indiqué en association avec les agonistes dopaminergiques.

QUESTION N°6 : A quels effets indésirables peut-on s’attendre chez Mr J. avec le trihexyphenidyle ?

RÉPONSE N°6 :
Les principaux effets indésirables du trihexyphenidyle sont des effets anticholinergiques périphériques surtout observés chez les patients âgés : sécheresse buccale, troubles de l’accommodation, rétention urinaire, constipation. Des hallucinations et confusions mentales sont également possibles.

QUESTION N°7 :
Un an plus tard, la symptomatologie de Mr J. s’aggrave et nécessite une augmentation de la posologie de Requip® à 15 mg/j. Au bout de 15 j, Mr J. se plaint d’une somnolence diurne et d’hallucinations. Ces effets peuvent-ils être dus aux médicaments prescrits ? Justifier votre réponse.

RÉPONSE N°7 :
Les agonistes dopaminergiques peuvent être responsables d’une somnolence et d’accès de sommeil d’apparition soudaine. Tous les agonistes dopaminergiques et les anticholinergiques peuvent provoquer des hallucinations.

QUESTION N°8 :
Deux ans plus tard, la symptomatologie de Mr J. s’aggrave. Le neurologue décide alors d’associer la lévodopa au ropinirole et d’arrêter le trihexyphénidyle.
Le traitement devient :
-  Modopar® (lévodopa + bensérazide) 2 x 125 mg/j la première semaine puis augmentation par paliers de 50 mg jusqu’à soulagement des symptômes
-  Requip® (ropinirole) : 9 mg/j Motilium® (dompéridone) : 10 mg/j.

Quel est l’intérêt d’associer à la lévodopa le bensérazide ?
Est-il utile de maintenir un traitement par la dompéridone ?

RÉPONSE N°8 :
Le bensérazide inhibe la décarboxylation périphérique de la lévodopa ce qui permet d’augmenter sa biodisponibilité au niveau central et d’améliorer sa tolérance périphérique.
Il faut maintenir la dompéridone car la lévodopa provoque aussi des nausées et vomissements.

QUESTION N°9 : Quels sont les effets indésirables moteurs de la lévodopa et de quelles façons peut-on les atténuer ?

RÉPONSE N°9 :
Les effets indésirables sont :
1) Effets on-off : les blocages surviennent de façon brutale et parfois imprévisible avec réapparition de la triade symptomatique, liés à des fluctuations des taux plasmatiques de lévodopa. Il faut fractionner la dose de lévodopa, utiliser la forme LP de lévodopa et l’apomorphine.
Dans ce cas :
-  augmentation du nombre ou de la posologie des prises de lévodopa
-  utilisation des formes de lévodopa à libération prolongée,
-  association d’un IMAO-B (sélégiline) ou d’un ICOMT (entacapone ou tolcapone) ou d’un agoniste dopaminergique à la lévodopa (indication en association dite tardive)
2) Freezing : trouble de l’initiation de la marche sans réapparition de la triade symptomatique.
3) Mouvements anormaux involontaires
* Dystonies "off"
* Dyskinésie de milieu de dose
* Dyskinésies de début et de fin de dose
Ces effets indésirables peuvent être atténués en augmentant la stimulation dopaminergique (posologie de la lévodopa, agonistes dopaminergiques).