ÉNONCÉ ET QUESTIONS

Madame S, âgée de 48 ans, 1m68, 55 kg, a subi une intervention chirurgicale pour exérèse d’un adénocarcinome métastatique de l’ovaire.
Après chirurgie, Mme S a reçu une chimiothérapie (CAP) associant :
-  cyclophosphamide (Endoxan®) 500 mg/m2
-  doxorubicine (Adriblastine®) 50 mg/m2
-  cisplatine (Cisplatyl®) 100 mg/m2

QUESTION N°1 : A quelle famille chimique et classe pharmacologique appartient chacun des anticancéreux prescrits ? Indiquer, pour chaque médicament, le mécanisme d’action principal.

RÉPONSE N°1 :
-  cyclophosphamide : oxazaphosphorine, moutarde azotée, agent alkylant : forme des adduits au niveau de l’ADN (formation de pont intra- ou inter-caténaire entre 2 guanines)
-  doxorubicine : anthracycline, intercalant et inhibiteur de la topo-isomérase 2
-  cisplatine : dérivé du platine : agent alkylant : forme des adduits au niveau de l’ADN

QUESTION N°2 : Quelle est la principale caractéristique pharmacocinétique du cyclophosphamide ?

RÉPONSE N°2 :
Le cyclosphosphamide appartient à la famille chimique des oxazaphosphorines.
Il s’agit d’un promédicament (ou prodrogue) qui a besoin d’être hydroxylé au niveau hépatique notamment, pour aboutir, en fin de réaction, à la moutarde phosphoramide.

QUESTION N°3 : Quels sont les effets indésirables prévisibles de cette chimiothérapie ?
Quels médicaments peuvent être prescrits pour limiter l’incidence de certains de ces effets indésirables ?
Préciser brièvement le mécanisme d’action de ces médicaments.

RÉPONSE N°3 :
Principaux effets indésirables du cyclophosphamide :
-  risque de cystite hémorragique à forte dose et/ou traitement prolongé. Prévention par administration préalable de Mesna (UROMITEXAN®) qui est un antidote de l’acroléine, métabolite vésical irritant du cyclophosphamide.
-  neutropénie pouvant être prévenue par administration de G-CSF (NEUPOGEN®), facteur de croissance hématopoïétique
-  thrombopénie

Principaux effets indésirables du cisplatine :
-  Nausées, vomissements survenant très fréquemment, prescription d’anti-émétiques de la classe des sétrons, antagonistes des récepteurs 5HT3.
-  Toxicité rénale d’où hyperhydratation de façon à avoir une diurèse = 3 L/24 h. Prévention par l’amifostine (ETHYOL®) qui est déphosphorylé dans les cellules saines en un métabolite thiol libre responsable de la protection.
-  Toxicité auditive.
-  Toxicité neurologique
-  Toxicité hématologique en particulier anémie, donc utilisation d’érythropoïétine, facteur de croissance hématopoïétique.

Principaux effets indésirables de la doxorubicine :
-  Toxicité cardiaque (risque de myocardite congestive) : pratiquer un ECG avant chaque cure ; dose totale max 550 mg/m2. Prévention par le dexrazoxane (CARDIOXANE®) qui prévient la formation de radicaux libres cardiotoxiques
-  Toxicité hématologique
-  Alopécie.

QUESTION N°4 :
10 jours après la 3ème cure de chimiothérapie survient une neutropénie fébrile. Le clinicien prescrit une antibiothérapie probabiliste :
-  pipéracilline + tazobactam (TAZOCILLINE®), 4 g 3 fois par jour
-  amikacine 1 g/jour.
A quelles familles appartiennent les 2 antibiotiques prescrits ? Quel est leur spectre d’activité ? Est-ce que la toxicité de l’un des anticancéreux peut être potentialisée par cette antibiothérapie ? Justifier votre réponse.

RÉPONSE N°4 :
-  Tazocilline® : pipéracilline + tazobactam ; famille des uréidopénicillines + inhibiteur de bêta-lactamases
Spectre large : gram+ aérobies sauf staph méti R Gram- aérobie KES, pseudomonas, salmonelles, proteus
Gram- anaérobie

-  amikacine : famille des aminosides
Spectre BGN surtout
Risque accru de néphro- et oto-toxicité lors de l’association amikacine et cisplatine.

QUESTION N°5 :
6 mois après l’arrêt de la chimiothérapie survient une progression de la maladie sous la forme de métastases pulmonaires. Une chimiothérapie à base de paclitaxel (TAXOL®) est proposée. A quelle famille d’anticancéreux appartient le paclitaxel (TAXOL®) ? Quels sont ses principaux effets indésirables et comment doit-on les prévenir ?

RÉPONSE N°5 :
Famille des taxanes : stabilisation des microtubules.
Principaux effets indésirables du paclitaxel :
toxicité hématologique marquée, portant surtout sur la lignée blanche, alopécie marquée, toxicité neurologique apparaissant progressivement,
phénomènes allergiques prévenus par une prémédication.
Prémédication :
Corticoïde per os avant la chimiothérapie, anti-histaminiques dans l’heure qui précède la chimiothérapie.